Philipp Melanchthon, ein treuer Freund Luthers, trug zur Verbreitung Reformationsgedanken bei. Als Professor in Griechisch kam er im Jahre 1518 an die Wittenberger Universität. Für seine Verdienste bekam er das Haus mit den beeindruckenden Renaissancegiebeln von der Stadt geschenkt. Mit seinen spätgotisch gefassten Fenstern und dem rundbogig gestaffelten Giebel gilt das Haus als eines der schönsten Bürgerhäuser in der Stadt.
Das Melanchthonhaus Wittenberg wurde saniert und hat auf dem Nachbargrundstück eine neu errichtende Erweiterung erhalten. Dort befindet sich der Museumseingang. Es wurden zusätzliche Flächen für die Dauerausstellung, für Veranstaltungen und Museumspädagogik geschaffen. Über einen Fahrstuhl ist das Museum zudem weitgehend barrierefrei.